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求助2,6-二甲基苯胺限度来源

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2,6-二甲基苯胺作为基因毒性杂质控制,它的每日最大摄入量是多少?(1.5μg/天做不到)

目前找到一个雷诺嗪缓释片在澳洲申报的资料中提到2,6-二甲基苯胺的每日最大摄入量范围是20.4μg/天~110μg/天,有没有哪位大神知道这两个值的来源及推导过程,求助。

原文如下:

The sponsor also commissioned two nonclinical risk assessments on DMA relative to  potential exposure from ranolazine under the conditions of use. Both assessors referred to  methodologies advocated in the ICH guideline.21 The updated guideline permits the use of  compound-specific assessments (compared with. TTC-based acceptable intake of  1.5 μg/day) when sufficient carcinogenicity data exists, such that a compound-specific  acceptable intake can be extrapolated from measures of carcinogenic potency. Information  on the carcinogenicity of DMA is available from a 2 year dietary study in rats (NTP, 1990)  and is the only source of data on carcinogenic potency. The first nonclinical assessor referred to a follow-up report to the NTP report where  carcinogenic potential (TD50) was set at 20.4 mg/kg. By linear extrapolation the  acceptable lifetime daily intake was calculated as 0.41 μg/kg/day (24.5 μg/day for 60 kg  adult or 20.4 μg/day for 50 kg adult). The amount of DMA detected in 750 mg ranolazine  tablets after 24 months storage (1.6 μg/tablet or 3.2 μg/day based on average batch values  outlined above in Table 7) were at least 6.4 fold lower than the extrapolated acceptable  lifetime daily intake of 20.4 μg/day (for 50 kg adult at the MRHD). The assessor indicated  that this was an acceptable safety factor but recommended that the shelf life of Ranexa be  no more than 24 months to ensure ranolazine degradation was minimal. The second nonclinical assessor evaluated risk assessments conducted by other regulatory  bodies where acceptable daily levels of DMA ranged between 20.4 μg/day to 110 μg/day  (for 50 kg adult). The most conservative approach gave acceptable daily levels of  29 μg/day (20.4 μg/day for 50 kg adult) and was the same as that outlined by the first……

2022-11-03 16:04
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  • 匿名

    我有PDE可以达到1mg/day的数据,可以联系我

    2022-11-04 15:09 IP:XX 参与编号 # 举报
    发言请遵守"七条底线",还可以输入140个字
  • 天涯海角学习

    35页有具体的计算方式,根据TD50计算PDE,再根据你的产品的最大日服用剂量计算限度。 您是要这个限度的计算方式,还是要这个范围的具体文献资料呢?

    附件:
    PDF M7(R1):评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险.pdf
    2022-11-04 13:16 IP:北京 参与编号 # 评论(1) 举报
    发言请遵守"七条底线",还可以输入140个字
  • 匿名

    根据ICH M7的要求计算来的 PDE=TD50/50000*50,也就是20.4mg/kg除以50000=0.41ug/kg/天,再乘以体重50Kg就得到PDE 20.4ug/天,20.4再除以你的最大日计量就得到你的限度。如果还不明白加个微信跟你讲一下。再把ICH M7的中文版发给你。

    2022-11-04 10:06 IP:重庆 参与编号 # 举报
    发言请遵守"七条底线",还可以输入140个字

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